Poniżej znajduje się opracowanie dotyczące włoskiej populacji pacjentów z diagnozą ALD. Opracowanie obejmuje różne fenotypy choroby oraz zróżnicowany jej przebieg. Badanie ma szczególne znaczenie ze względu na długi okres obserwacji – od stycznia 2004 do czerwca 2023 roku. Zostało ono przeprowadzone w Carlo Besta Neurological Institute w Mediolanie.

Metodologia

Badanie miało charakter retrospektywno-prospektywny. Część retrospektywna opierała się na analizie dokumentacji medycznej (wyniki badań genetycznych i biochemicznych, obrazy rezonansu magnetycznego (MRI) oraz wyniki badań neurofizjologicznych) pacjentów uzupełnionej o bezpośrednie oceny kliniczne.  W części prospektywnej (lipiec–grudzień 2023) przeprowadzono bezpośrednie oceny żyjących pacjentów z wykorzystaniem wizyt ambulatoryjnych, kontaktów telefonicznych oraz konsultacji zdalnych. Podczas tych kontaktów oceniano m.in. chód, funkcje kończyn górnych i dolnych, zaburzenia funkcji pęcherza, a także objawy sensoryczne, poznawcze, słuchowe, wzrokowe i gardłowe. Dodatkowo uwzględniono dane z bazy Jednostki Genetyki Medycznej i Neurogenetyki tego samego instytutu, co pozwoliło na identyfikację dorosłych pacjentów z genetycznie potwierdzoną adrenoleukodystrofią, którzy nie byli wcześniej oceniani klinicznie w tym ośrodku.

Charakterystyka kohorty

Kohorta badawcza (populacja badanych) liczyła 140 pacjentów dorosłych (≥18 lat) z potwierdzonymi wariantami mutacji w genie ABCD1: 64 mężczyzn i 76 kobiet z 58 rodzin, u których zidentyfikowano 50 różnych wariantów patogennych, w tym 11 wcześniej nieznanych. Rozkład fenotypów u mężczyzn pokazuje zdominowanie formy AMN (adrenomieloneuropatia) u 43,8% pacjentów.

Fenotypy i progresja choroby

Badacze wyróżnili sześć odrębnych fenotypów u 64 mężczyzn:

  • AMN (Adrenomieloneuropatia = 28 pacjentów, 43,8%) – najbardziej rozpowszechniona forma z niską śmiertelnością (<10%) i rzadką progresją mózgową (7% przez 18 lat). Początek symptomów średnio w wieku 32 lat, najczęściej zaburzenia chodu (78,6%). Średni czas do konieczności użycia wózka inwalidzkiego wynosi ~17 lat od początku objawów.
  • ALMN (Adrenoleukomieloneuropatia = 13 pacjentów, 20,3%) – fenotyp pośredni charakteryzujący się zapalnym obrazem MRI mózgu bez objawów mózgowych. Wcześniejszy początek (średnio 24 lata), wyraźnie gorsza prognoza z wskaźnikiem ryzyka śmierci 4,75 razy wyższym niż AMN.
  • C-AMN (AMN z zajęciem mózgu = 3 pacjentów, 4,7%) – zaawansowana forma z objawami mózgowymi, byli to dorośli mężczyźni z chorobą trwającą wiele lat, a mózgowe zajęcie pojawiło się u nich po okresie objawów AMN.
  • CER-ALD (Mózgowa adrenoleukodystrofia = 8 pacjentów, 12,5%) – postać mózgowa, autorzy opisują, że u części z nich objawy zaczęły się w młodej dorosłości, a u części dopiero w czwartej dekadzie życia.
  • Tylko Addison (Niedoczynność kory nadnerczy bez objawów neurologicznych = 5 pacjentów, 7,8%) 
  • Asymptomatic (bezobjawowi = 5 pacjentów, 7,8%) pacjenci z potwierdzonym wariantem mutacji w genie ABCD1, ale bez jakichkolwiek objawów zarówno neurologicznych, jak i endokrynologicznych; mają normalne badania MRI mózgu.

Rys. 1. Rozkład fenotypów u kobiet i mężczyzn

Dane genetyczne

Warianty patogenne genu ABCD1 rozkładają się w następujący sposób:

  • Warianty missense stanowiły większość (29/50) = 58%

Mutacja, w której jeden nukleotyd zostaje zmieniony, co prowadzi do kodowania innego aminokwasu niż normalnie. Białko ABCD1 jest produkowane, ale ma zmienioną strukturę i działa słabiej lub nie działa wcale. Innymi słowy: wariant missense to zmiana w genie, która sprawia, że w białku zamiast jednego aminokwasu pojawia się inny. Oznacza to, że w DNA dochodzi do niewielkiej zmiany, ale jej skutek może być różny: czasem prawie niezauważalny, a czasem na tyle duży, że białko nie działa prawidłowo i prowadzi do choroby.

  • Frameshift (8/50) = 16%

Usuniecie lub dodanie kilku nukleotydów (nie podzielne przez 3), co zmienia całą ramkę odczytywania DNA. Wszystkie aminokwasy po tej mutacji są nieprawidłowo kodowane, białko jest zazwyczaj niefunkcjonalne lub skrócone. Innymi słowy: frameshift to zmiana w genie, która przesuwa „sposób czytania” instrukcji przez komórkę. Dzieje się tak zwykle wtedy, gdy z DNA wypadnie albo dojdzie jedna litera, albo ich liczba nie pasuje do grup po trzy. Wtedy dalsza część instrukcji jest odczytywana źle, więc białko może wyjść nieprawidłowe albo w ogóle się nie uda.

  • Zaburzenia splicingu (5/50) = 10%

Mutacja w obszarach granicznych między egzonami i intronami, które wskazują, gdzie białko powinno być “złączane”. RNA nie jest prawidłowo przetwarzane, mogą brakować fragmentów białka ABCD1 lub powstaje nieprawidłowa wersja białka. Innymi słowy: zaburzenia splicingu to sytuacja, w której komórka źle „składa” instrukcję z genu. Wtedy część informacji zostaje usunięta albo połączona w niewłaściwy sposób, więc powstaje nieprawidłowe białko albo wcale nie powstaje.

  • Nonsense (3/50) = 6%

Mutacja tworzy przedwczesny “stop codon” (sygnał do zatrzymania produkcji białka). Innymi słowy: to taka zmiana w genie, która powoduje, że instrukcja kończy się za wcześnie. W efekcie powstaje krótsze białko, które zwykle nie działa prawidłowo.

  • Duże delecje (3/50) = 6%

Usunięcie dużego fragmentu DNA (czasem całych egzonów lub większych części genu). Powstaje znacznie skrócone lub całkowicie brakujące białko.  Białko ABCD1 nie działa lub go w ogóle nie ma. W prostych słowach: to jakby z książki z przepisami wyrwać kilka stron albo cały rozdział. Im większy fragment zniknie, tym większa szansa, że gen przestanie działać prawidłowo.

  • Inne (2/50)

In-frame delecje: Usunięcie fragmentu podzielnego przez 3, co zachowuje ramkę odczytywania, ale brakuje aminokwasów. In-frame insercje: Dodanie fragmentu podzielnego przez 3, ale białko jest zmienione. To znaczy, że białko nadal jest składane w tym samym układzie, ale brakuje mu jednego lub kilku aminokwasów, więc może działać gorzej albo inaczej niż powinno.

Nie stwierdzono korelacji genotyp-fenotyp, co sugeruje znaczną rolę czynników epigenetycznych i środowiskowych. fenotypy różnią się między członkami jednej rodziny. Ten sam wariant genu ABCD1 w różnych członkach rodziny powoduje różne fenotypy. Fenotyp nie jest przewidywalny na podstawie genotypu rodziny.

CZYNNIKI EPIGENETYCZNE – są różne rzeczy, które mogą wpływać na to, jak działa gen albo jak mocno choroba się ujawnia. W ALD podejrzewa się udział czynników epigenetycznych, ale nie ma jednej krótkiej, zamkniętej listy „pewnych czynników”, które u wszystkich chorych wprost decydują o przebiegu choroby. Dobrze udokumentowane naukowo są przede wszystkim: metylacja DNA (chemiczne „oznaczanie” genów, które może osłabiać lub zmieniać ich odczyt), modyfikacje histonów (zmiany w białkach, wokół których owinięte jest DNA, wpływające na dostępność genu) oraz mikroRNA (małe cząsteczki regulujące, ile białka powstaje z genu).

To są czynniki epigenetyczne, a nie genetyczne, bo nie zmieniają samego zapisu DNA. Genetyczne oznaczałoby zmianę w samym genie, czyli w „tekście instrukcji”; epigenetyczne to raczej coś w rodzaju naklejek, przełączników albo suwaków, które mówią komórce, jak mocno ma czytać dany gen. Najprościej:

Metylacja DNA to znak, który może przyciszyć gen, ale nie zmienia jego treści.

Modyfikacje histonów zmieniają to, jak ciasno DNA jest upakowane, więc gen może być łatwiej albo trudniej odczytany.

MikroRNA to małe cząsteczki, które pomagają sterować tym, ile białka zostanie wytworzone.

Kwasy tłuszczowe bardzo długołańcuchowe (VLCFA)

Badanie wykazało istotne różnice w poziomach C26:0 między płciami:

  • Mężczyźni bez leczenia (n=40): średnia 3,43 µmol/L (norma <1,5) = Poziom jest ponad 2 razy wyższy niż powinien być.
  • Mężczyźni na leczeniu olejem Lorenza (n=11): 2,22 µmol/L = Leczenie zmniejszyło problem, ale nie wyeliminowało go całkowicie – poziom wciąż jest wyższy niż norma.
  • Kobiety z podwyższonymi VLCFA (84,2% z 38): średnia 2,22 µmol/L = Kobiety mają taki sam poziom co leczeni mężczyźni, ale bez żadnego leczenia.

C26:0 to specjalny typ tłuszczu, który gromadzi się w organizmie osób z ALD. Im wyższy poziom, tym bardziej choroba uszkadza organizm. Te różnice sugerują, że wyższe poziomy VLCFA u mężczyzn mogą przyczyniać się do cięższego przebiegu choroby.

Opcje terapeutyczne w badanej kohorcie

Na podstawie samej tabeli widać, że hydrokortyzon był najczęściej stosowany i miał jasny cel: kontrolę niewydolności nadnerczy, czyli leczenie objawowe, a nie przyczynowe. Lorenzo’s Oil był używany rzadziej, u 17,2% pacjentów, i dawał tylko częściowe obniżenie VLCFA (bardzo długich kwasów tłuszczowych), bez pełnej normalizacji, więc jego efekt był ograniczony. Przeszczep szpiku kostnego (BMT) dotyczył tylko 1 osoby na 64, ale efekt opisano jako stabilizację, czyli wynik pozytywny. Fizjoterapia została ujęta jako opieka wspomagająca, ale bez danych liczbowych, więc jej skuteczności nie da się tu ocenić.

Objawy u kobiet

U 76 kobiet z wariantami ABCD1, 26 (34,2%) miało objawy neurologiczne. Ryzyko symptomów wyraźnie wzrastała z wiekiem:

  • 18-39 lat: 0% (n=12)
  • 40-59 lat: 20,7% (n=29)
  • ≥60 lat: 57,1% (n=35)

Tab. 1 Porównanie potrzeby sprzętu wg grupy wiekowej

W analizowanej grupie łącznie było 76 kobiet, z czego 26 (34,2%) wykazywało objawy chorobowe, a 17 osób (22,4% całej populacji) wymagało użycia sprzętu wspomagającego poruszanie się. Wyraźnie widoczna jest zależność między wiekiem a częstością występowania objawów oraz zapotrzebowaniem na sprzęt. W najmłodszej grupie wiekowej (18–39 lat) nie odnotowano żadnych objawów ani konieczności stosowania sprzętu. W grupie 40–59 lat objawy występowały u 6 kobiet, z czego 4 wymagały wsparcia technicznego (13,8% w tej grupie). Największe obciążenie obserwowano w grupie ≥60 lat, gdzie aż 20 kobiet miało objawy, a 13 z nich (37,1%) wymagało sprzętu wspomagającego. Dane te wskazują na wyraźny wzrost niesprawności funkcjonalnej wraz z wiekiem.

Tab. 2.  Stan chodu u 26 kobiet z objawami (ostatni kontakt, średni wiek 69,6 lat)

W grupie 26 kobiet z objawami (średni wiek 69,6 lat) obserwowano znaczną zmienność w zakresie sprawności chodu. Jedynie 2 pacjentki (7,7%) nie zgłaszały żadnych trudności w poruszaniu się. Kolejne 7 osób (26,9%) poruszało się samodzielnie, bez użycia sprzętu, jednak już 6 pacjentek (23,1%) wymagało jednostronnego wsparcia (kula lub laska).

Największą grupę stanowiły osoby z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami chodu – 9 pacjentek (34,6%) korzystało z obustronnego wsparcia (dwie kule, laski lub chodzik). Dodatkowo 2 osoby (7,7%) były znacznie niesamodzielne, wymagając wózka inwalidzkiego lub opieki leżącej. Rozkład ten wskazuje na przewagę umiarkowanych i ciężkich zaburzeń lokomocji w badanej grupie.

Średni wiek początku objawów wynosił 52 lata, najczęściej obserwowano zaburzenia chodu (73%). Tylko 37% kobiet w grupie ≥60 lat wymagało użycia sprzętu wspomagającego chód. Z tej grupy 35 kobiet pięćdziesiątek i starszych, ponad połowa (62,9%) wciąż chodzi samodzielnie, co jest zdecydowanie lepszym wynikiem niż u mężczyzn z ALD w tym samym wieku.

Badania neurofizjologiczne

  • Potencjały słuchowe pnia mózgu (BAEP): poza granicami normy u wszystkich testowanych mężczyzn i kobiet – potencjalnie użyteczne w diagnostyce różnicowej.  To badanie, które mierzy, jak szybko sygnały słuchowe przechodzą przez pień mózgu, u osób z ABCD1 zawsze sygnały docierają wolniej niż powinny. Oznacza, że badanie to może wychwycić zaburzenia, które nie widać na obrazie MRI. BAEP jest potencjalnie użyteczne w diagnostyce różnicowej od innych chorób neurologicznych (szczególnie w rozróżnieniu od paraplegii spastycznych dziedzicznych).
  • Testy przewodnictwa nerwów: zaburzenia u ~50% mężczyzn, rzadziej u kobiet, głównie obniżone prędkości przewodzenia w kończynach dolnych. To badanie mierzy, jak szybko impulsy elektryczne biegną po nerwach. Zbadani pacjenci mieli zaburzenie zwane wieloneuropatią motoryczną (nerwów kontrolujących mięśnie). Przedłużone czasy przewodzenia w kończynach dolnych są dominujące. Nerwom brakuje szybkości – jest to jak “spowolniona transmisja elektryczna”. U kobiet zaburzenia przewodnictwa nerwów pojawiają się rzadziej niż u mężczyzn.
  • potencjały słuchowe pnia mózgu (BAEP) były nieprawidłowe u wszystkich badanych kobiet i mężczyzn, co sugeruje, że badanie to może być przydatne w diagnostyce różnicowej. (MEP): przedłużone czasy przewodzenia rdzenia u większości pacjentów. Badanie mierzy czas przewodzenia rdzenia kręgowego – jak szybko sygnały motoryczne przechodzą z mózgu do mięśni. Wszyscy mężczyźni wykazywali przedłużone czasy przewodzenia – sygnały motoryczne biegną wolniej, niż powinny. Około 70% objawowych kobiet wykazało przedłużone czasy przewodzenia w dolnej części rdzenia – sygnały motoryczne biegły wolniej niż powinny. charakterystyczne dla ALD jest to, że zaburzenia zaczynają się od dołu spinal cord – podudzia, kończyny dolne.

Wnioski

Progresja AMN jest przewidywalna – ustał ścieżkę opieki długoterminowej – U pacjentów z AMN: 13-17 lat do użycia wózka, średnio 16 lat do konieczności cewnika. Te dyskretne punkty milowe (discrete clinical milestones) są prostsze do oceny w praktyce niż skale funkcjonalne i pozwalają zaplanować opiekę długoterminową i rehabilitację.

BAEP jako uniwersalny marker diagnostyczny – Potencjały słuchowe pnia mózgu (BAEP) są zawsze patologiczne u pacjentów z ALD, niezależnie od płci i fenotypu, nawet gdy MRI mózgu jest normalne. Badania neurofizjologiczne, szczególnie BAEP, powinny być rutynowo zalecane w diagnostyce różnicowej paraplegia spastycznych dziedzicznych.

ALMN wymaga intensywniejszego monitorowania i leczenia – Fenotyp ALMN (asymptomatic cerebral involvement) wykazuje 4,75-krotnie wyższe ryzyko śmierci niż AMN i szybką progresję po pojawieniu się objawów mózgowych (2,3 roku do zgonu). Pacjenci z ALMN wymagają częstszych badań MRI i wcześniejszej interwencji terapeutycznej.

Niski poziom VLCFA u kobiet nie oznacza braku choroby – Kobiety mają naturalnie 1,5 raza niższe poziomy C26:0 niż mężczyźni. Standard VLCFA ma czułość tylko ~85% u kobiet. Badania genetyczne ABCD1 powinny być prowadzone niezależnie od poziomu VLCFA, zwłaszcza u kobiet z rodziną obciążoną ALD.

Prognoza różni się drastycznie między płciami – dostosuj poradnictwo – 65,8% kobiet pozostaje asymptomatycznych, średni wiek pojawienia się objawów to 52 lata vs 24-32 lata u mężczyzn. Poradnictwo genetyczne powinno być zróżnicowane: mężczyźni z ALD wymagają agresywnego monitorowania od młodości, kobiety mogą pozostać bezobjawowe przez całe życie.

Źródła:

Benzoni, C., Moscatelli, M., Lanteri, P., Pensato, V., Cal, C., Allievi, S., Gellera, C., Ardissone, A., Moroni, I., Fenu, S., Cavalca, E., Pareyson, D., & Salsano, E. (2026). Adrenoleukodystrophy in adults: Phenotypic characterisation and natural history in a large cohort. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Advance online publication.

Por. Musio, S., et al. (2026). Natural history of adult-onset adrenoleukodystrophy: An Italian single-centre cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Vargas, C. R., Wajner, M., Iyer, A. K. V., & Passos, D. O. (2024). Pathophysiology of X-Linked Adrenoleukodystrophy: Updates on Molecular Mechanisms. Journal of Biotechnology and Biomedicine, 7(2), 277–288.

Opracowanie: dr n. społ. Anna MK