Bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (very long-chain fatty acids, VLCFA) stanowią grupę nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych zawierających co najmniej 22 atomy węgla w łańcuchu węglowym. Do najważniejszych przedstawicieli tej grupy należą kwas behenowy (C22:0), lignocerynowy (C24:0) oraz cerotynowy (C26:0). Ze względu na swoją długość nie mogą być metabolizowane w taki sam sposób jak kwasy tłuszczowe o krótszych łańcuchach. Ich rozkład zachodzi przede wszystkim w peroksysomach, które stanowią pierwszy etap ich degradacji.

Prawidłowy metabolizm VLCFA jest niezbędny do zachowania integralności błon komórkowych, funkcjonowania układu nerwowego oraz wielu procesów metabolicznych. Zaburzenia ich rozkładu prowadzą do kumulacji tych związków w tkankach i są charakterystyczną cechą grupy chorób określanych jako zaburzenia funkcji peroksysomów, w tym adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (X-ALD).

Budowa chemiczna VLCFA

Kwasy tłuszczowe są związkami zbudowanymi z hydrofobowego łańcucha węglowodorowego zakończonego hydrofilową grupą karboksylową (-COOH). W przypadku VLCFA długość łańcucha przekracza 22 atomy węgla, co znacząco wpływa na ich właściwości fizykochemiczne oraz sposób metabolizowania.

Ogólny wzór strukturalny nasyconego bardzo długołańcuchowego kwasu tłuszczowego można zapisać jako:

CH₃–(CH₂)ₙ–COOH – gdzie liczba atomów węgla wynosi co najmniej 22.

Najczęściej analizowane w diagnostyce laboratoryjnej są trzy nasycone kwasy tłuszczowe:

  • kwas behenowy (C22:0),
  • kwas lignocerynowy (C24:0),
  • kwas cerotynowy (C26:0).

Szczególne znaczenie diagnostyczne ma oznaczanie stężenia kwasu C26:0 oraz obliczanie stosunków C24:0/C22:0 i C26:0/C22:0.

Występowanie VLCFA

Bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są naturalnym składnikiem organizmu człowieka. Wchodzą w skład fosfolipidów i sfingolipidów błon komórkowych, szczególnie w tkance nerwowej, gdzie uczestniczą w budowie osłonek mielinowych włókien nerwowych.

Znaczne ilości VLCFA występują również w:

  • korze nadnerczy,
  • jądrach,
  • siatkówce oka,
  • skórze,
  • wątrobie.

Źródłem VLCFA są zarówno procesy zachodzące w organizmie (wydłużanie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych), jak i dieta. W produktach spożywczych ich zawartość jest stosunkowo niewielka, a głównym źródłem są między innymi oleje roślinne, orzechy, nasiona oraz niektóre produkty pochodzenia zwierzęcego.

Biosynteza bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Synteza VLCFA zachodzi głównie w siateczce śródplazmatycznej. Proces polega na stopniowym wydłużaniu istniejących długołańcuchowych kwasów tłuszczowych poprzez dołączanie kolejnych dwuwęglowych jednostek pochodzących z malonylo-CoA.

Proces elongacji przebiega etapowo i obejmuje cztery reakcje:

  1. kondensację,
  2. redukcję,
  3. dehydratację,
  4. ponowną redukcję.

Reakcje te katalizowane są przez kompleks enzymów określanych jako elongazy kwasów tłuszczowych (ELOVL – elongation of very long-chain fatty acids). U człowieka opisano siedem białek z tej rodziny (ELOVL1–ELOVL7), różniących się swoistością wobec długości oraz rodzaju substratu.

Metabolizm VLCFA

Rozkład bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych rozpoczyna się w peroksysomach. W przeciwieństwie do kwasów tłuszczowych o krótszych łańcuchach VLCFA nie mogą być bezpośrednio utleniane w mitochondriach.

Pierwszym etapem metabolizmu jest aktywacja kwasu tłuszczowego do postaci acylo-CoA. Następnie kompleks transporterów błonowych przenosi go do wnętrza peroksysomu.

Kluczową rolę odgrywa tutaj białko ALDP (adrenoleukodystrophy protein), kodowane przez gen ABCD1. Jego zadaniem jest transport estrów CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez błonę peroksysomu.

Po przetransportowaniu do wnętrza organellum VLCFA ulegają β-oksydacji peroksysomalnej, podczas której długość łańcucha węglowego zostaje stopniowo skrócona. Powstałe krótsze kwasy tłuszczowe są następnie transportowane do mitochondriów, gdzie ulegają całkowitemu utlenieniu.

Produkty zawierające bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA)

Bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA) nie są powszechnym składnikiem diety i występują w znacznie mniejszych ilościach niż długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (LCFA). Ich głównymi przedstawicielami w żywności są kwasy C22:0 (behenowy), C24:0 (lignocerynowy) i w niewielkich ilościach C26:0 (cerotynowy).

Do produktów zawierających najwięcej VLCFA należą:

ProduktGłówne VLCFA
Olej arachidowy (orzeszki ziemne)C22:0
Olej rzepakowyniewielkie ilości C22:0
Olej słonecznikowyśladowe ilości C22:0
Olej sojowyniewielkie ilości C22:0
MigdałyC22:0
Orzeszki ziemneC22:0
Orzechy makadamiaC22:0 i C24:0
Nasiona gorczycyC22:0
Nasiona rzepakuC22:0
Wosk pszczeliC24:0 i C26:0 (estry woskowe)
Produkty pełnoziarniste (otręby, zarodki zbóż)niewielkie ilości C24:0
Niektóre ryby i owoce morzaśladowe ilości VLCFA
Tłuszcz mlecznyśladowe ilości C22:0 i C24:0

Najwyższe stężenia VLCFA spotyka się nie w typowych produktach spożywczych, lecz w woskach roślinnych i zwierzęcych, gdzie pełnią funkcję strukturalną.

Czy dieta jest głównym źródłem VLCFA?

Nie. U zdrowego człowieka większość bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych powstaje endogennie, czyli jest syntetyzowana przez organizm.

Proces ten zachodzi głównie w siateczce śródplazmatycznej komórek, gdzie enzymy z rodziny ELOVL (elongation of very long-chain fatty acids) wydłużają długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. C16:0 lub C18:0) o kolejne dwuwęglowe fragmenty.

Przykładowo:

  • kwas stearynowy (C18:0) → C20:0,
  • C20:0 → C22:0,
  • C22:0 → C24:0,
  • C24:0 → C26:0.

Proces ten przebiega stale i jest elementem prawidłowego metabolizmu lipidów.

Czy wyeliminowanie VLCFA z diety obniża ich stężenie?

Nie w istotnym stopniu. Już w latach 80. wykazano, że ścisła dieta uboga w VLCFA powoduje jedynie niewielkie zmniejszenie ich stężenia we krwi. Wynika to z faktu, że organizm nieustannie syntetyzuje je samodzielnie. U osób z adrenoleukodystrofią sprzężoną z chromosomem X (X-ALD) problemem nie jest nadmierne spożycie VLCFA, lecz upośledzony rozkład endogennie powstających kwasów tłuszczowych. Nawet całkowite wyeliminowanie ich z diety nie zapobiega ich gromadzeniu się w tkankach.

Osobom z X-ALD nie zaleca się po prostu diety ubogiej we wszystkie tłuszcze. Zalecenia żywieniowe mają na celu ograniczenie spożycia bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (VLCFA) oraz utrzymanie prawidłowego stanu odżywienia. Sama dieta nie leczy choroby, ponieważ organizm nadal wytwarza VLCFA.

Dlaczego dieta nie wystarcza?

W X-ALD problem polega na tym, że:

  • organizm sam syntetyzuje większość VLCFA z innych kwasów tłuszczowych,
  • uszkodzone białko ALDP nie transportuje ich prawidłowo do peroksysomów,
  • dlatego VLCFA gromadzą się w komórkach niezależnie od tego, ile ich dostarczamy z pożywieniem.

Szacuje się, że zdecydowana większość VLCFA obecnych w organizmie pochodzi z syntezy endogennej, a nie z diety. Dlatego nawet całkowite wyeliminowanie produktów zawierających VLCFA powoduje jedynie niewielkie obniżenie ich stężenia we krwi. Chodzi o to, żeby ograniczyć podaż z zewnątrz – na to mamy wpływ.

Dlaczego organizm produkuje VLCFA?

Synteza VLCFA jest niezbędna, ponieważ związki te pełnią wiele ważnych funkcji biologicznych. Uczestniczą w:

  • budowie osłonek mielinowych włókien nerwowych (chronią komórki nerwowe i umożliwiają szybkie przekazywanie impulsów nerwowych),
  • syntezie sfingolipidów i ceramidów (tłuszczów będących ważnym składnikiem błon komórkowych oraz skóry),
  • budowie błon komórkowych (struktur otaczających każdą komórkę organizmu i zapewniających jej prawidłowe funkcjonowanie),
  • utrzymaniu integralności bariery naskórkowej (zapewniają szczelność skóry i chronią organizm przed utratą wody oraz szkodliwymi czynnikami zewnętrznymi),
  • prawidłowym funkcjonowaniu siatkówki oka (umożliwiają prawidłowe widzenie),
  • regulacji czynności gruczołów łojowych (wspomagają naturalne natłuszczanie skóry i włosów),
  • procesach sygnalizacji komórkowej (umożliwiają komórkom przekazywanie informacji i koordynację ich działania).

Bez syntezy VLCFA organizm nie byłby w stanie prawidłowo funkcjonować. Szczególnie wysokie stężenia VLCFA występują w istocie białej mózgu, gdzie stanowią ważny składnik mieliny.

Zaburzenia metabolizmu VLCFA

Mutacje w genie ABCD1 prowadzą do utraty lub znacznego ograniczenia funkcji białka ALDP, wskutek czego transport VLCFA do peroksysomów zostaje zaburzony. W efekcie bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe nie ulegają prawidłowej β-oksydacji i stopniowo gromadzą się w komórkach.

Największe nagromadzenie obserwuje się w:

  • mózgu,
  • rdzeniu kręgowym,
  • korze nadnerczy,
  • jądrach,
  • osoczu krwi.

Nadmierna kumulacja VLCFA prowadzi do uszkodzenia mieliny, zaburzeń funkcjonowania oligodendrocytów, aktywacji procesów zapalnych oraz postępującej neurodegeneracji.

Podwyższone stężenie VLCFA obserwuje się również w innych chorobach peroksysomalnych, takich jak zespół Zellwegera, choroba Refsuma wieku niemowlęcego czy noworodkowa adrenoleukodystrofia.

Diagnostyka laboratoryjna

Oznaczanie stężenia VLCFA stanowi podstawowe badanie biochemiczne wykorzystywane w diagnostyce X-ALD oraz innych chorób peroksysomalnych.

Najczęściej oznaczane są:

  • Stężenie kwasu C22:0 – ilość kwasu behenowego (nasyconego kwasu tłuszczowego zawierającego 22 atomy węgla i żadnego wiązania podwójnego) obecnego we krwi.
  • Stężenie kwasu C24:0 – ilość kwasu lignocerynowego (nasyconego kwasu tłuszczowego zawierającego 24 atomy węgla) obecnego we krwi.
  • Stężenie kwasu C26:0 – ilość kwasu cerotynowego (nasyconego kwasu tłuszczowego zawierającego 26 atomów węgla) obecnego we krwi. Jest to jeden z najważniejszych wskaźników wykorzystywanych w diagnostyce adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (X-ALD).
  • Stosunek C24:0/C22:0 – iloraz stężenia kwasu lignocerynowego (C24:0) do stężenia kwasu behenowego (C22:0). Parametr ten pomaga ocenić, czy ilość bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych jest nieprawidłowo zwiększona.
  • Stosunek C26:0/C22:0 – iloraz stężenia kwasu cerotynowego (C26:0) do stężenia kwasu behenowego (C22:0). Jest to jeden z najbardziej czułych wskaźników laboratoryjnych stosowanych w diagnostyce X-ALD i innych chorób związanych z zaburzeniami funkcji peroksysomów.

U większości mężczyzn z X-ALD obserwuje się wyraźne zwiększenie stężenia C26:0 oraz wzrost obu wskaźników stosunkowych. U części kobiet będących nosicielkami mutacji ABCD1 wartości te mogą jednak pozostawać prawidłowe, dlatego diagnostyka molekularna odgrywa kluczową rolę w potwierdzeniu rozpoznania.

Znaczenie VLCFA w adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X

Nagromadzenie VLCFA stanowi charakterystyczny marker biochemiczny X-ALD. Mimo że podwyższone stężenie tych związków jest wykrywane u praktycznie wszystkich chorych mężczyzn, stopień ich zwiększenia nie koreluje z ciężkością objawów ani z postacią kliniczną choroby. Oznacza to, że dwie osoby z podobnym stężeniem VLCFA mogą prezentować zupełnie odmienny przebieg kliniczny – od izolowanej niewydolności nadnerczy po ciężką dziecięcą postać mózgową. Zjawisko to wskazuje na istotny udział dodatkowych czynników genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych w kształtowaniu obrazu klinicznego choroby.

Wyjaśnienie pojęć

VLCFA (very long-chain fatty acids) – bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe zawierające co najmniej 22 atomy węgla.

β-oksydacja – proces stopniowego skracania łańcucha kwasu tłuszczowego poprzez odłączanie dwuwęglowych fragmentów w postaci acetylo-CoA.

Peroksysom – organellum komórkowe odpowiedzialne między innymi za metabolizm bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych.

ALDP (adrenoleukodystrophy protein) – transporter błonowy peroksysomu kodowany przez gen ABCD1, uczestniczący w transporcie VLCFA do wnętrza peroksysomu.

ELOVL – rodzina enzymów odpowiedzialnych za wydłużanie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych podczas biosyntezy VLCFA.

GC-MS – chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią mas, stosowana do oznaczania stężenia kwasów tłuszczowych.

LC-MS/MS – wysokosprawna chromatografia cieczowa sprzężona z tandemową spektrometrią mas, wykorzystywana w nowoczesnej diagnostyce metabolitów.

Źródła:

Kemp, S., Berger, J., & Aubourg, P. (2012). X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1822(9), 1465–1474. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.03.012

van Veldhoven, P. P. (2010). Biochemistry and genetics of inherited disorders of peroxisomal fatty acid metabolism. Journal of Lipid Research, 51(10), 2863–2895.

Wanders, R. J. A., Waterham, H. R., & Ferdinandusse, S. (2022). The physiological functions of human peroxisomes. Physiological Reviews, 102(3), 1323–1436. https://doi.org/10.1152/physrev.00051.2021

Berger, J., Dorninger, F., Forss-Petter, S., & Kunze, M. (2016). Peroxisomes in brain development and function. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research, 1863(5), 934–955. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2015.12.005

Opracowanie: dr n. społ. Anna MK