Problemy rozwojowe, diagnostyka i leczenie ze szczególnym uwzględnieniem adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X

Streszczenie

Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (PAI) nie jest równoznaczna z niewydolnością jąder ani z nieuchronnym opóźnieniem dojrzewania. O przebiegu rozwoju płciowego decydują między innymi etiologia PAI, czynność osi podwzgórze–przysadka–jądra oraz adekwatność leczenia zastępczego. Szczególne znaczenie mają postacie genetyczne, w których zaburzenia nadnerczowe i rozrodcze mogą wynikać ze wspólnego defektu. Celem artykułu jest połączenie ogólnej problematyki dojrzewania w PAI z danymi dotyczącymi adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (X-ALD).[1]

Badanie obejmujące 94 osoby płci męskiej z ALD, w tym 32 nastolatków i 6 niemowląt, nie wykazało w tych dwóch grupach cech dysfunkcji jąder w zakresie opisanym w abstrakcie. Nie stanowi to jednak badania pełnego przebiegu pokwitania ani przyszłej płodności. Leczenie potwierdzonego niedoboru kortyzolu i leczenie rozpoznanego hipogonadyzmu pozostają odrębnymi zadaniami klinicznymi; testosteron nie jest profilaktycznym leczeniem wszystkich chłopców z PAI lub X-ALD.[2]

Słowa kluczowe: pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, PAI, dojrzewanie chłopców, X-ALD, NR0B1, hipogonadyzm, hydrokortyzon.

Nadnercza i oś płciowa

PAI, od angielskiego primary adrenal insufficiency, wynika z zaburzenia czynności samych nadnerczy. Podstawowym problemem jest niedobór kortyzolu; zależnie od przyczyny może współistnieć niedobór aldosteronu, a wydzielanie androgenów nadnerczowych bywa zmniejszone albo zwiększone. PAI nie jest zatem jednolitą chorobą o jednym wpływie na rozwój płciowy.[3]

Trzeba odróżnić adrenarche, czyli dojrzewanie wydzielania androgenów nadnerczowych, od gonadarche, czyli aktywacji osi podwzgórze–przysadka–jądra. W rozwoju owłosienia uczestniczą androgeny nadnerczowe, natomiast czynność jąder zależy od gonadotropin LH i FSH. Klinicznym początkiem pokwitania u chłopca jest powiększenie jąder do objętości co najmniej 4 ml, ocenianej orchidometrem. Skąpe owłosienie nie wystarcza do rozpoznania niedoboru testosteronu, a jego obecność nie dowodzi prawidłowego rozpoczęcia i postępu gonadarche.[4]

Etiologia a rozwój płciowy

W autoimmunologicznej PAI stan osi płciowej należy oceniać osobno, uwzględniając również choroby współistniejące. W postaciach genetycznych wspólny defekt może natomiast obejmować zarówno nadnercza, jak i układ rozrodczy. Ustalenie etiologii ma więc znaczenie nie tylko dla samej substytucji kortyzolu, lecz także dla planu obserwacji dojrzewania i poradnictwa rodzinnego.[5]

Najbardziej charakterystycznym przykładem jest wrodzona hipoplazja nadnerczy związana z NR0B1, nazywanym także DAX-1. Do typowego obrazu należą PAI, hipogonadyzm hipogonadotropowy i zaburzenia płodności. Hipogonadyzm hipogonadotropowy oznacza niedostateczne pobudzanie jąder przez podwzgórze i przysadkę. Samo wyrównanie niedoboru kortyzolu nie zastąpi wówczas leczenia rozpoznanego niedoboru hormonów płciowych. Opisano jednak zmienność obrazu klinicznego, dlatego nie należy przypisywać wszystkim pacjentom identycznego przebiegu rozwoju.[6]

Białka STAR i CYP11A1 uczestniczą we wczesnych etapach syntezy steroidów w nadnerczach i gonadach. Ciężkie defekty mogą zaburzać obie funkcje, podczas gdy postacie częściowe bywają początkowo zdominowane przez niewydolność nadnerczy. Także w łagodniejszych postaciach potrzebna jest długoterminowa obserwacja produkcji hormonów płciowych i funkcji rozrodczych.[7]

Odmienny mechanizm występuje w klasycznym wrodzonym przeroście nadnerczy z niedoboru 21-hydroksylazy. Niedoborowi kortyzolu może towarzyszyć nadmiar androgenów, prowadzący do przedwczesnej androgenizacji i przyspieszenia wieku kostnego. Nie wolno zatem przenosić wniosków o niedoborze androgenów na wszystkie postacie PAI. Hipoplazja nadnerczy (AHC) i wrodzony przerost nadnerczy (CAH) są odrębnymi pojęciami.[8]

PAI w przebiegu X-ALD

X-ALD jest związana z patogennymi wariantami ABCD1 i zaburzeniem peroksysomalnego metabolizmu bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (VLCFA). Ich nagromadzenie obciąża między innymi układu nerwowy, korę nadnerczy i jądra. Udział toksycznego działania VLCFA oraz zaburzeń odpowiedzi na ACTH w rozwoju PAI jest przedmiotem badań; mechanizmu nie należy przedstawiać jako ostatecznie wyjaśnionego.[9]

W nadnerczach akumulacja VLCFA dotyczy przede wszystkim warstw pasmowatej i siatkowatej, związanych z wytwarzaniem kortyzolu i androgenów nadnerczowych. Czynność warstwy kłębkowatej może być względnie zachowana, dlatego nie każdy pacjent z PAI w X-ALD wymaga fludrokortyzonu. Decyzję opiera się na ocenie gospodarki mineralokortykoidowej, a nie wyłącznie na rozpoznaniu X-ALD.[10]

Niewydolność nadnerczy może poprzedzać objawy neurologiczne. U chłopca z PAI o nieustalonej przyczynie, zwłaszcza bez potwierdzonej autoimmunizacji, należy rozważyć diagnostykę X-ALD: badania VLCFA i odpowiednio interpretowane badanie ABCD1. Brak objawów neurologicznych nie wyklucza choroby. U chłopców z rozpoznaną X-ALD, ale jeszcze bez PAI, potrzebne są okresowe badania czynności nadnerczy, niezależnie od oceny dojrzewania.[11]

Dane dotyczące chłopców z ALD

Ramirez Alcantara i współautorzy połączyli retrospektywną analizę dokumentacji z częścią prospektywną w wielospecjalistycznym ośrodku akademickim. Badanie objęło 94 osoby płci męskiej: 56 dorosłych, 32 nastolatków i 6 niemowląt[12].

Według abstraktu u nastolatków i niemowląt nie stwierdzono cech dysfunkcji jąder, przy prawidłowych stężeniach AMH i inhibiny.[13]

U 7 z 56 dorosłych osób z ALD (13%) stwierdzono zaburzenia związane z wytwarzaniem hormonów płciowych. W innej analizie u 5 z 49 dorosłych osób z prawidłowym poziomem testosteronu (10%) wykryto podwyższony poziom LH, czyli hormonu, który pobudza jądra do produkcji testosteronu. Oznacza to, że jądra mogły pracować mniej sprawnie, mimo że poziom testosteronu pozostawał prawidłowy. W kolejnej analizie, obejmującej 11 dorosłych osób, taki wynik stwierdzono u 7 osób (64%). Są to wyniki z różnych analiz, dlatego nie należy ich sumować ani uznawać, że 64% wszystkich osób z ALD ma takie zaburzenia. Wyniku tego nie można też odnosić do chłopców z pierwotną niewydolnością nadnerczy (PAI).[14]

Różnice między grupami wiekowymi są zgodne z możliwością późniejszego ujawniania się zaburzeń gonadalnych, lecz nie dowodzą pogarszania funkcji jąder u każdej osoby.[15]

Problemy okresu pokwitania

Oceny wymaga zarówno brak rozpoczęcia dojrzewania, jak i nieprawidłowa progresja już rozpoczętego pokwitania. Brak powiększenia jąder do co najmniej 4 ml do 14. roku życia jest wskazaniem do diagnostyki. U chłopców z rozpoznaną chorobą o wysokim ryzyku hipogonadyzmu obserwację rozpoczyna się wcześniej; granica 14 lat nie jest nakazem odraczania oceny do tego wieku.[16]

Wzrastanie może być ograniczane przez chorobę podstawową i przez nadmierną ekspozycję na glikokortykoidy. W X-ALD osłabienie i pogorszenie funkcjonowania mogą dodatkowo wynikać z zajęcia układu nerwowego, dlatego nie należy automatycznie przypisywać ich niedoborowi kortyzolu albo testosteronu.[17]

Opieka nad rozwojem płciowym obejmuje również kości, skład i proporcje ciała oraz dobrostan psychospołeczny. Informacje o zmianach ciała, seksualności i płodności powinny być przekazywane w sposób dostosowany do wieku i możliwości poznawczych. Wsparcie psychologiczne uzupełnia ocenę somatyczną, a nie ją zastępuje.[18]

Ocena kliniczna i hormonalna

Punktem wyjścia są historia wzrastania i dojrzewania, rodzinny wzorzec rozwoju, choroby współistniejące oraz sposób przyjmowania leków. Podczas badania lekarz ocenia rozwój płciowy chłopca, wielkość jąder, wzrost, masę ciała oraz tempo wzrastania. W razie potrzeby sprawdza również, czy rozwój kości przebiega odpowiednio do wieku. Jeśli u chłopca występuje pierwotna niewydolność nadnerczy (PAI), a jej przyczyna nie jest znana, pojawienie się problemów z rozwojem płciowym lub innych charakterystycznych objawów może być powodem do ponownego sprawdzenia przyczyny choroby, w tym wykonania badań genetycznych.[19]

Badania hormonów związanych z dojrzewaniem płciowym obejmują LH, FSH i testosteron. Wyniki lekarz ocenia, uwzględniając wiek chłopca, etap dojrzewania oraz normy odpowiednie dla danego badania. Dodatkowo można oznaczyć AMH i inhibinę B, czyli substancje, które dostarczają informacji o pracy komórek Sertolego w jądrach. Same te wyniki nie wystarczają jednak do pełnej oceny zdrowia i rozwoju chłopca. Bardziej specjalistyczne badania sprawdzające reakcję organizmu na określone bodźce hormonalne wykonuje się tylko wtedy, gdy są potrzebne do wyjaśnienia konkretnego problemu. Nie są one rutynowo wykonywane u każdego chłopca z pierwotną niewydolnością nadnerczy (PAI).[20]

Małe stężenie testosteronu przy małych lub nieadekwatnie prawidłowych LH i FSH może odpowiadać hipogonadyzmowi centralnemu, ale przed pokwitaniem podobny profil bywa fizjologiczny. Jeden wynik nie rozstrzyga o trwałym niedoborze ani nie odróżnia go pewnie od konstytucjonalnego opóźnienia dojrzewania. Wysokie gonadotropiny sugerują zaburzenie odpowiedzi gonad; podwyższone LH przy prawidłowym testosteronie wymaga odróżnienia od jawnego niedoboru testosteronu.[21]

Równolegle ocenia się wyrównanie PAI: objawy niedoboru i nadmiaru glikokortykoidów, tempo wzrastania, masę ciała, ciśnienie tętnicze oraz — przy ocenie mineralokortykoidowej — elektrolity, reninę i aldosteron. U dzieci leczonych z powodu PAI przegląd dotyczący X-ALD opisuje kontrole kliniczne co 3–6 miesięcy. Nie jest to ten sam harmonogram co przesiewowe badania chłopca z X-ALD bez rozpoznanej PAI.[22]

Leczenie niedoczynności nadnerczy

Podstawą leczenia PAI jest substytucja glikokortykoidów, u dzieci zwykle hydrokortyzonem. Przy niedoborze aldosteronu stosuje się również fludrokortyzon. Celem jest zapobieganie przełomom i objawom niedoboru przy możliwie małym ryzyku nadmiernej ekspozycji na steroidy. Leczenie nie odtwarza jednak w pełni fizjologicznego rytmu wydzielania kortyzolu.[23]

Capalbo i współautorzy podają dla dziecięcej PAI niezwiązanej z CAH typowy zakres hydrokortyzonu 8–10 mg/m² powierzchni ciała na dobę w 3–4 dawkach; dla CAH opisują zwykle 10–15 mg/m² na dobę z uwagi na kontrolę nadmiaru androgenów. Cappa i współautorzy wskazują w X-ALD orientacyjnie 10 mg/m² na dobę jako dawkę wyjściową. Zakresy te nie są indywidualną receptą: dawkę, podział i dalsze modyfikacje ustala endokrynolog.[24]

Nie ma pojedynczego idealnego markera skuteczności leczenia. W X-ALD nie należy zwiększać hydrokortyzonu wyłącznie w celu normalizacji ACTH, ponieważ może to prowadzić do nadmiernej substytucji. W okresie pokwitania schemat leczenia wymaga ponownej oceny wraz ze zmianami wzrastania i gospodarki hormonalnej. Niedobór hormonów płciowych, jeżeli zostanie potwierdzony, wymaga odrębnego postępowania.[25]

Leczenie neurologicznych postaci X-ALD i substytucja nadnerczowa mają różne cele. Przegląd z 2023 roku nie przedstawiał dowodów na odwrócenie istniejącej PAI po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych ani udokumentowanych przypadków odwrócenia PAI po terapii genowej. Korzystny wynik leczenia neurologicznego nie stanowi sam w sobie podstawy do odstawienia hydrokortyzonu.[26]

Indukcja i podtrzymanie dojrzewania

Testosteron rozważa się przy rozpoznanym zaburzeniu wymagającym indukcji lub podtrzymania pokwitania, nie na podstawie samego rozpoznania PAI lub X-ALD. Endo-ERN dopuszcza rozpoczęcie indukcji około 12. roku życia u chłopców z rozpoznaniem obciążonym wysokim ryzykiem hipogonadyzmu i bez oznak dojrzewania. Zalecenia tego nie wolno przekształcać w obowiązek leczenia każdego 12-latka z niewydolnością nadnerczy.[27]

W trwałym hipogonadyzmie terapię rozpoczyna się od małych dawek, zwiększanych stopniowo tak, aby naśladować fizjologiczne pokwitanie. Pełna indukcja zwykle rozciąga się na około 2–4 lata, z indywidualnym doborem preparatu i tempa zwiększania dawek. Kontrole co 3–6 miesięcy obejmują postęp rozwoju płciowego i kostnego, tempo wzrastania, tolerancję terapii oraz funkcjonowanie psychospołeczne.[28]

Leczenie testosteronem pomaga rozwijać cechy dojrzewania, takie jak obniżenie głosu czy wzrost owłosienia. Nie powoduje jednak bezpośrednio powiększania jąder ani rozpoczęcia produkcji plemników, jeśli organizm nie wytwarza odpowiedniej ilości hormonów pobudzających jądra do pracy. W niektórych przypadkach lekarz może rozważyć leczenie hormonami hCG i FSH, które pobudzają jądra do działania. Wybór leczenia zależy od jego celu i tego, jak funkcjonują jądra.[29]

DHEA nie jest standardowo stosowanym sposobem wspomagania dojrzewania chłopców z pierwotną niewydolnością nadnerczy (PAI). Przegląd badań dotyczących adrenoleukodystrofii (X-ALD) nie dostarcza wystarczających dowodów, aby zalecać jego rutynowe przyjmowanie. Również europejskie zalecenia Endo-ERN nie rekomendują dodawania DHEAS do leczenia chłopców z niedoborem hormonów płciowych. Stosowanie hormonów produkowanych przez nadnercza nie zastępuje sprawdzenia, czy układ odpowiedzialny za dojrzewanie płciowe działa prawidłowo. Najpierw należy ustalić przyczynę zaburzeń, aby dobrać odpowiednie leczenie.[30]

Czy chłopcy z PAI i mutacją w genie ABCD1 mają problemy z płodnością, hipogonadyzm, opóźnione dojrzewanie płciowe?

U chłopców z PAI i chorobotwórczym wariantem genu ABCD1 nie należy z góry zakładać hipogonadyzmu, opóźnionego dojrzewania ani przyszłej niepłodności. Dostępne dane pediatryczne są ograniczone, natomiast zaburzenia hormonalnej pracy jąder opisano przede wszystkim u dorosłych z adrenoleukodystrofią (ALD); wyników tych nie można przenosić bezpośrednio na dzieci.

Dojrzewanie i przyszła płodność

Ocena dojrzewania i przyszłej płodności chłopców z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy (PAI) w przebiegu adrenoleukodystrofii związanej z chorobotwórczym wariantem genu ABCD1 wymaga oddzielenia trzech zagadnień: przebiegu dojrzewania, hormonalnej pracy jąder oraz zdolności do posiadania potomstwa. Nieprawidłowe wyniki hormonów nie są automatycznie dowodem niepłodności, a prawidłowe wyniki w dzieciństwie nie pozwalają zagwarantować prawidłowej płodności w dorosłości (Ramirez Alcantara i in., 2025; Stradomska i in., 2012).

Najbardziej bezpośrednie dane dotyczące młodszych pacjentów przedstawili Ramirez Alcantara i współautorzy (2025). Badanie obejmowało 94 osoby płci męskiej z ALD: 56 dorosłych, 32 nastolatków i 6 niemowląt. W abstrakcie autorzy podali, że u nastolatków i niemowląt nie stwierdzono oznak zaburzonej pracy jąder.

Dowodów na zachowaną możliwość posiadania potomstwa dostarcza polskie badanie Stradomskiej i współautorów (2012). Objęło ono 17 dorosłych mężczyzn z X-ALD/adrenomieloneuropatią, w wieku 24–48 lat. Wśród 11 żonatych uczestników 9 miało potomstwo — łącznie 13 dzieci. Pokazuje to, że rozpoznanie ALD nie oznacza nieuchronnej niepłodności; mała grupa i ocena na podstawie posiadania potomstwa nie pozwalają jednak określić przyszłego ryzyka niepłodności u chłopców z PAI i wariantem ABCD1 (Stradomska i in.).

Jak interpretować liczby

DaneCo rzeczywiście oznaczają
DaneCo rzeczywiście oznaczają
32 nastolatków i 6 niemowląt w badaniu z 2025 r.Autorzy nie opisali oznak zaburzonej pracy jąder w tych grupach; nie jest to dowód potwierdzający ich przyszłą płodność.
7/56 dorosłych — 13%Hipogonadyzm centralny u dorosłych, nie częstość zaburzeń u dzieci.
5/49 — 10% oraz 7/11 — 64%Podwyższone LH przy prawidłowym testosteronie w różnych analizach dorosłych; wyników nie należy łączyć.
9 z 11 żonatych mężczyzn, łącznie 13 dzieciPotwierdzenie, że część dorosłych z ALD zachowuje możliwość posiadania potomstwa, a nie oszacowanie ryzyka dla dzieci.
14 lat i objętość jąder poniżej 4 mlPróg wskazujący na potrzebę diagnostyki opóźnionego dojrzewania, nie informacja o częstości tego problemu w ALD.

Materiał edukacyjny. Nie stanowi indywidualnej porady lekarskiej, schematu dawkowania ani instrukcji samodzielnej zmiany leczenia. Opracowanie na podstawie recenzowanych źródeł naukowych.

Przypisy końcowe

Pełne opisy publikacji: Buonocore i Achermann, 2020[i]; Capalbo i in., 2025[ii]; Cappa i in., 2023[iii]; Nordenström i in., 2022[iv]; Ramirez Alcantara i in., 2025[v].

[1] Buonocore i Achermann, 2020; Capalbo i in., 2025; Nordenström i in., 2022.

[2] Ramirez Alcantara i in., 2025; Nordenström i in., 2022. Badanie ALD: zweryfikowany abstrakt; wytyczne Endo-ERN: zalecenia dotyczące chłopców z hipogonadyzmem.

[3] Capalbo i in., 2025. Wprowadzenie i omówienie etiologii.

[4] Capalbo i in., 2025; Nordenström i in., 2022. Endo-ERN: fizjologia dojrzewania i zalecenie R. 3.1.

[5] Capalbo i in., 2025; Buonocore i Achermann, 2020.

[6] Buonocore i Achermann, 2020; Nordenström i in., 2022. Buonocore i Achermann: sekcja 2.1; Endo-ERN: indukcja przy potwierdzonym hipogonadyzmie.

[7] Buonocore i Achermann, 2020. Sekcja 4: nieklasyczne zaburzenia STAR i CYP11A1.

[8] Capalbo i in., 2025; Buonocore i Achermann, 2020. Rozdziały dotyczące zaburzeń steroidogenezy i hipoplazji nadnerczy.

[9] Cappa i in., 2023. Sekcje 1–2; autorzy zaznaczają niepełne poznanie patogenezy.

[10] Cappa i in., 2023. Sekcje 2.2, 3.2 i 4.2.

[11] Cappa i in., 2023; Capalbo i in., 2025. Cappa i in.: sekcja 3.3; Capalbo i in.: identyfikacja etiologii PAI.

[12] Ramirez Alcantara i in., 2025. Abstrakt: „Methods” i „Results”. Nie podano w nim liczby nastolatków z potwierdzoną PAI.

[13] Ramirez Alcantara i in., 2025. Abstrakt; interpretacja ograniczona do wymienionych tam obserwacji.

[14] Ramirez Alcantara i in., 2025. Abstrakt: „Results”; zachowano odrębne mianowniki podane przez autorów.

[15] Ramirez Alcantara i in., 2025; Nordenström i in., 2022. Abstrakt badania oraz wytyczne dotyczące interpretacji osi gonadalnej.

[16] Nordenström i in., 2022. Zalecenia R. 3.1 i R. 3.4; obserwacja chłopców ze znanym ryzykiem od około 9. roku życia.

[17] Cappa i in., 2023; Capalbo i in., 2025. Ocena objawów i wzrastania wymaga uwzględnienia etiologii PAI.

[18] Nordenström i in., 2022. Części o celach indukcji, wsparciu psychospołecznym i informowaniu dziecka.

[19] Nordenström i in., 2022; Buonocore i Achermann, 2020; Capalbo i in., 2025.

[20] Nordenström i in., 2022. „Biochemical hormonal testing” i diagnostyka opóźnionego dojrzewania.

[21] Nordenström i in., 2022; Ramirez Alcantara i in., 2025. Zestawienie zasad diagnostycznych z opisem skompensowanej dysfunkcji jąder w abstrakcie badania ALD.

[22] Cappa i in., 2023; Capalbo i in., 2025. Cappa i in.: sekcje 3.3, 4.1 i 4.2; rozdzielono przesiew i kontrolę leczenia.

[23] Capalbo i in., 2025; Cappa i in., 2023. Leczenie zastępcze i ograniczenia dostępnych preparatów.

[24] Capalbo i in., 2025; Cappa i in., 2023. Capalbo i in.: glikokortykoidowa terapia zastępcza; Cappa i in.: sekcja 4.1.

[25] Cappa i in., 2023; Capalbo i in., 2025; Nordenström i in., 2022.

[26] Cappa i in., 2023. Sekcja 4.3; wniosek ograniczono czasowo do zakresu przeglądu.

[27] Nordenström i in., 2022. Zalecenia R. 3.4–3.5; dowody dla wieku indukcji są bardzo niskiej jakości.

[28] Nordenström i in., 2022. Wprowadzenie dotyczące indukcji oraz zalecenia R. 3.5–3.6.

[29] Nordenström i in., 2022; Buonocore i Achermann, 2020. Endo-ERN: leczenie hipogonadyzmu hipogonadotropowego; Buonocore i Achermann: NR0B1 i niepłodność.

[30] Cappa i in., 2023; Nordenström i in., 2022. Cappa i in.: sekcja 4.2; Endo-ERN: część dotycząca testosteronu i indukcji u chłopców.

  • Buonocore, F., & Achermann, J. C. (2020). Primary adrenal insufficiency: New genetic causes and their long-term consequences. Clinical Endocrinology, 92(1), 11–20. https://doi.org/10.1111/cen.14109
  • Capalbo, D., Illiano, S., Vasaturo, S., Lorello, P., Rotondo, F. R., Di Mase, R., Bizzarri, C., & Salerno, M. (2025). A practical approach to diagnosis and treatment in children with primary adrenal insufficiency. European Journal of Endocrinology, 193(5), R45–R56. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf229
  • Cappa, M., Todisco, T., & Bizzarri, C. (2023). X-linked adrenoleukodystrophy and primary adrenal insufficiency. Frontiers in Endocrinology, 14, Article 1309053. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1309053
  • Nordenström, A., Ahmed, S. F., van den Akker, E., Blair, J., Bonomi, M., Brachet, C., Broersen, L. H. A., Claahsen-van der Grinten, H. L., Dessens, A. B., Gawlik, A., Gravholt, C. H., Juul, A., Krausz, C., Raivio, T., Smyth, A., Touraine, P., Vitali, D., & Dekkers, O. M. (2022). Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: An Endo-ERN clinical practice guideline. European Journal of Endocrinology, 186(6), G9–G49. https://doi.org/10.1530/EJE-22-0073
  • Ramirez Alcantara, J., Grant, N. R., Stanley, T., Halper, A., Eichler, F. S., & Tritos, N. A. (2025). Hypogonadism in adult males with adrenoleukodystrophy. Annales d’Endocrinologie, 86(5), Article 102464. https://doi.org/10.1016/j.ando.2025.102464
  • Engelen, M., van Ballegoij, W. J. C., Mallack, E. J., Van Haren, K. P., Köhler, W., Salsano, E., van Trotsenburg, A. S. P., Mochel, F., Sevin, C., Regelmann, M. O., Tritos, N. A., Halper, A., Lachmann, R. H., Davison, J., Raymond, G. V., Lund, T. C., Orchard, P. J., Kuehl, J.-S., Lindemans, C. A., … Huffnagel, I. C. (2022). International recommendations for the diagnosis and management of patients with adrenoleukodystrophy: A consensus-based approach. Neurology, 99(21), 940–951. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201374
  • Ramirez Alcantara, J., Grant, N. R., Stanley, T., Halper, A., Eichler, F. S., & Tritos, N. A. (2025). Hypogonadism in adult males with adrenoleukodystrophy. Annales d’Endocrinologie, 86(5), Article 102464. https://doi.org/10.1016/j.ando.2025.102464
  • Stradomska, T. J., Kubalska, J., Janas, R., & Tylki-Szymańska, A. (2012). Reproductive function in men affected by X-linked adrenoleukodystrophy/adrenomyeloneuropathy. European Journal of Endocrinology, 166(2), 291–294. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0490