W ostatnich latach coraz wyraźniej podkreśla się, że ALD nie jest jedynie chorobą „podwyższonych VLCFA”, ale zaburzeniem obejmującym cały złożony metabolizm lipidów. Oznacza to, że bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe nie tylko krążą w nadmiarze, lecz są także wbudowywane w bardziej złożone cząsteczki tłuszczowe, takie jak fosfolipidy, sfingolipidy, estry cholesterolu i lizofosfatydylocholiny. To właśnie te złożone lipidy z VLCFA mogą bezpośrednio zniszczyć błony komórkowe, transport wewnątrzkomórkowy, pracę mitochondriów oraz reakcje stresowe komórek (Kemp et al., 2026).

W mózgu skutkiem tych zaburzeń jest samonapędzający się proces zapalny. W rdzeniu kręgowym dominuje natomiast przewlekłe uszkodzenie aksonów, czyli długich wypustek komórek nerwowych przewodzących impuls. Autorzy pracy przeglądowej (Kemp et al., 2026) podkreślają, że choroba rdzeniowa w ALD (AMN) ma w dużej mierze charakter niezapalny, co odróżnia ją od cALD. To ważne rozróżnienie, ponieważ pokazuje, że nie wszystkie objawy ALD wynikają z tego samego mechanizmu i nie każda postać choroby powinna być leczona dokładnie tak samo.

W patogenezie mózgowej postaci ALD szczególne znaczenie ma stan zapalny w tkance mózgowej. Aktualne dane (Wright et al., 2026) pokazują, że w zmianach cALD obecne są aktywowane komórki mikrogleju, makrofagi, limfocyty T, reaktywne astrocyty oraz obszary utraty oligodendrocytów, czyli komórek odpowiedzialnych za wytwarzanie mieliny. Opisano także zaburzenia w zakresie cytokin, czyli białek regulujących reakcję zapalną, w tym między innymi zmiany związane z TNF i innymi mediatorami odpowiedzi immunologicznej. Innymi słowy: w mózgowej postaci ALD dochodzi do silnego stanu zapalnego w mózgu. Uaktywniają się komórki układu odpornościowego, które zamiast chronić, zaczynają nasilać uszkodzenia. Jednocześnie giną komórki odpowiedzialne za produkcję mieliny – ochronnej osłonki włókien nerwowych. Dodatkowo zaburzona zostaje praca białek sterujących stanem zapalnym, co sprawia, że reakcja zapalna wymyka się spod kontroli i prowadzi do dalszego uszkadzania tkanki mózgowej. Oto skomplikowany mechanizm reakcji zapalnej…..

Zmiany mózgowe w cALD ocenia się głównie za pomocą rezonansu magnetycznego, czyli MRI. Jednym z najważniejszych narzędzi jest skala Loesa, która służy do określania rozległości i nasilenia zmian demielinizacyjnych w mózgu. Wzmocnienie po podaniu gadolinu, czyli środka kontrastowego stosowanego w MRI, wskazuje na aktywną fazę zapalną i uszkodzenie bariery krew–mózg, czyli naturalnej ochronnej granicy między krwią a tkanką mózgową. W praktyce klinicznej te parametry pomagają rozpoznawać aktywną chorobę oraz monitorować jej postęp (Wright et al., 2026; García-Cazorla et al., 2025).

W tym kontekście leriglitazon został zaproponowany jako lek o działaniu neuroprotekcyjnym i immunomodulującym. Jest to agonista receptora PPARγ, czyli receptora jądrowego wpływającego na ekspresję genów związanych z metabolizmem energetycznym, stresem oksydacyjnym i zapaleniem. W praktyce oznacza to, że lek nie naprawia mutacji ABCD1, ale może osłabiać kilka ważnych procesów napędzających uszkodzenie mózgu i rdzenia. Według badania ADVANCE leriglitazon działa jako lek przenikający do mózgu i wpływa na szlaki biologiczne istotne dla neurozapalenia, ochrony mieliny oraz funkcji mitochondriów, czyli struktur odpowiadających za produkcję energii w komórce (Köhler et al., 2023).

Badanie ADVANCE było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy 2/3 przeprowadzonym u 116 dorosłych mężczyzn z ALD i objawami AMN. Randomizacja oznacza, że pacjenci byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej lek lub placebo, czyli nieaktywną substancję porównawczą. Podwójne zaślepienie oznacza z kolei, że ani pacjenci, ani badacze nie wiedzieli, kto otrzymuje lek, a kto placebo, co zmniejsza ryzyko błędu interpretacyjnego (Köhler et al., 2023). Głównym punktem końcowym badania była zmiana dystansu w teście 6‑minutowego marszu, czyli 6MWT (ang. Six-Minute Walk Test). Jest to prosty test oceniający zdolność pacjenta do chodzenia i pośrednio stopień niepełnosprawności ruchowej. W ADVANCE nie wykazano istotnej statystycznie przewagi leriglitazonu nad placebo w tym głównym punkcie końcowym po 96 tygodniach leczenia. Oznacza to, że formalny najważniejszy cel badania nie został osiągnięty (Köhler et al., 2023).

Jednocześnie badanie dostarczyło kilku ważnych sygnałów klinicznych. U pacjentów otrzymujących leriglitazon obserwowano mniejszą progresję zmian mózgowych ocenianych w skali Loesa oraz rzadszą radiologiczną progresję zmian mózgowych niż w grupie placebo. Co szczególnie istotne, klinicznie postępująca mózgowa postać ALD została zgłoszona wyłącznie u pacjentów otrzymujących placebo. W grupie leriglitazonu takich przypadków nie odnotowano w okresie podwójnie zaślepionej obserwacji (Köhler et al., 2023).

W badaniu analizowano także biomarkery, czyli mierzalne wskaźniki procesów biologicznych i chorobowych. W grupie leczonej leriglitazonem stwierdzano wyższe stężenia adiponektyny i FABP4, co interpretowano jako potwierdzenie aktywacji celu molekularnego leku. Z kolei w grupie placebo wyższe były stężenia neurofilamentu lekkiego (NfL), metaloproteinazy macierzy 9 (MMP‑9) oraz niektórych mediatorów zapalnych. W języku prostym można powiedzieć, że profil biomarkerów był bardziej korzystny u pacjentów otrzymujących leriglitazon i sugerował mniejsze uszkodzenie neuronów oraz mniejsze nasilenie neurozapalenia (Köhler et al., 2023).

Ważnym uzupełnieniem danych z ADVANCE jest analiza pośrednia badania NEXUS dotyczącego dzieci z mózgową postacią ALD. Po 24 tygodniach leczenia nie stwierdzono dużych problemów bezpieczeństwa, a wszyscy oceniani pacjenci spełnili kryteria kontynuacji badania. Wczesne dane kliniczne, radiologiczne i biomarkerowe wskazywały na stabilny stan lub tylko ograniczenie postępu choroby w tym okresie obserwacji. Autorzy podkreślili jednak, że pełna ocena skuteczności wymaga dalszej obserwacji do 96 tygodni (García-Cazorla et al., 2025).

Przegląd (Wright et al., 2026) informacji, umieszcza leriglitazon w szerszym kontekście immunoterapii stosowanych w cALD. Autorzy zidentyfikowali doniesienia o częściowych odpowiedziach po zastosowaniu dożylnej immunoglobuliny (IVIG), sirolimusu, mykofenolanu oraz leriglitazonu. Podkreślili jednak, że odpowiedzi te były niepełne, zmienne lub jedynie opóźniały progresję choroby. Większość opisanych terapii była też stosowana u pacjentów z już zaawansowaną chorobą, co utrudnia ocenę, czy lepsze efekty można by uzyskać we wcześniejszym stadium zmian mózgowych. Innymi słowy: badania pokazują, że leriglitazon jest jedną z kilku terapii, które próbuje się stosować w mózgowej postaci ALD. Testowano również inne leki wpływające na układ odpornościowy, ale ich działanie było ograniczone – u części pacjentów tylko na pewien czas spowalniały rozwój choroby, a efekty różniły się między chorymi. Trudno też jednoznacznie ocenić ich skuteczność, ponieważ większość osób otrzymywała leczenie dopiero wtedy, gdy uszkodzenia mózgu były już znacznie zaawansowane. Możliwe więc, że rozpoczęcie terapii we wcześniejszym stadium choroby mogłoby przynieść lepsze rezultaty.

Z punktu widzenia bezpieczeństwa leriglitazon w badaniu ADVANCE był generalnie dobrze tolerowany, choć działania niepożądane były częste. Najczęstsze obejmowały przyrost masy ciała i obrzęki obwodowe, czyli zatrzymywanie płynu w tkankach, zwykle widoczne jako obrzęk nóg lub stóp. Działania te są zgodne z profilem leków działających przez PPARγ i najczęściej miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Nie odnotowano zgonów w czasie badania, a ciężkie zdarzenia niepożądane były liczbowo rzadsze w grupie leriglitazonu niż w grupie placebo, głównie dlatego, że przypadki progresywnej cALD wystąpiły wyłącznie w grupie placebo (Köhler et al., 2023).

Leriglitazon nie wykazał jednoznacznej skuteczności w głównym punkcie końcowym badania u dorosłych z AMN, ale jednocześnie wykazał sygnały możliwego działania ochronnego wobec mózgu oraz części biomarkerów związanych z neurozapaleniem i neurodegeneracją. Dane z badania dziecięcego i z przeglądu immunopatologii wspierają pogląd, że lek może mieć znaczenie przede wszystkim jako terapia spowalniająca lub stabilizująca proces zapalno‑demielinizacyjny, a nie jako leczenie odwracające już istniejące uszkodzenia (Köhler et al., 2023; García-Cazorla et al., 2025; Wright et al., 2026).

Przyszłość terapii ALD prawdopodobnie będzie zależeć nie tylko od kontroli stanu zapalnego, ale także od wpływu na cały zaburzony obraz metabolizmu lipidów w trakcie choroby. Autorzy podkreślają, że zmniejszenie obciążenia lipidami zawierającymi VLCFA może być kluczowe dla ochrony mózgu, rdzenia i nadnerczy. Z tego punktu widzenia leriglitazon należy rozpatrywać jako jeden z elementów szerszej strategii terapeutycznej, a nie jako samodzielne rozwiązanie wszystkich problemów klinicznych w ALD (Kemp et al., 2026).

Skróty i pojęcia

  • PPARγ – receptor jądrowy regulujący pracę wielu genów związanych z metabolizmem i zapaleniem; punkt uchwytu leriglitazonu.
  • MRI – rezonans magnetyczny; badanie obrazowe mózgu i rdzenia.
  • Loes score – skala oceniająca rozległość zmian w mózgu w ALD na podstawie MRI.
  • 6MWT – test 6‑minutowego marszu; badanie oceniające wydolność chodu.
  • NfL – neurofilament lekki; biomarker uszkodzenia komórek nerwowych.
  • MMP‑9 – enzym związany z procesem zapalnym i uszkodzeniem bariery krew–mózg.
  • Biomarker – mierzalny wskaźnik procesów chorobowych, np. białko we krwi lub w płynie mózgowo-rdzeniowym.
  • Demielinizacja – niszczenie osłonki mielinowej włókien nerwowych, co zaburza przewodzenie impulsów.
  • Neuroprotekcja – działanie chroniące komórki nerwowe przed uszkodzeniem.
  • Immunomodulacja – modyfikowanie reakcji układu odpornościowego, niekoniecznie całkowite jej hamowanie.

Literatura

García-Cazorla, À., Köhler, W., Engelen, M., et al. (2025). Safety and efficacy of leriglitazone in childhood cerebral adrenoleukodystrophy (NEXUS): an interim analysis of an open-label, phase 2/3 trial. EClinicalMedicine, 84, 103265.

Kemp, S., et al. (2026). Complex lipidome pathology in X-linked adrenoleukodystrophy. Molecular Neurodegeneration.

Köhler, W., Engelen, M., Eichler, F., et al. (2023). Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): A randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 2/3 trial. The Lancet Neurology, 22(2), 127–136.

Wright, M. A., Demmitt-Rice, C., Van Haren, K. P., Lund, T. C., Eichler, F., & Bonkowsky, J. L. (2026). Inflammation and immunomodulation in cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: Review of pathology and interventions. Journal of Child Neurology, 41(2), 221–234.

Opracowanie: dr n. społ. Anna MK