Wstęp

Pierwotna niewydolność kory nadnerczy (primary adrenal insufficiency, PAI) jest częstym i wczesnym komponentem zespołu X‑sprzężonej adrenoleukodystrofii (X‑ALD) i przez długi czas może stanowić jedyną manifestację choroby (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). X‑ALD jest uwarunkowaną genetycznie chorobą peroksysomalną spowodowaną patogennymi wariantami genu ABCD1, prowadzącymi do zaburzenia transportu bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (very long-chain fatty acids, VLCFA) do peroksysomu i ich upośledzonej β‑oksydacji (Berger & Gärtner, 2014; Cappa et al., 2023). Następstwem tego defektu jest odkładanie VLCFA w korze nadnerczy, ośrodkowym układzie nerwowym i jądrach, przy dużej zmienności fenotypowej, obejmującej dziecięcą postać mózgową, adrenomieloneuropatię, postać izolowanej niewydolności nadnerczy oraz postacie bezobjawowe (Cappa et al., 2023; Kemp et al., 2016).

U chłopców i mężczyzn z ALD ryzyko rozwoju PAI w ciągu życia jest wysokie i sięga około 70–80% (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). W międzynarodowej analizie retrospektywnej obejmującej 159 mężczyzn z ALD PAI rozpoznano u 113 z 159 chorych, czyli u 71,1%, a skumulowana zapadalność do 10. roku życia wyniosła 46,8% (SEM 0,041), z medianą wieku rozpoznania 14 lat (Huffnagel et al., 2019). W tym samym badaniu wykazano, że dalsze 28,6% przypadków ujawnia się między 11. a 40. rokiem życia, a po 40. roku życia dodatkowo 5,6% (Huffnagel et al., 2019). Dane przeglądowe potwierdzają, że w kohortach klinicznych PAI rozpoznaje się zwykle u około 60–80% mężczyzn z ALD, natomiast u kobiet heterozygotycznych ryzyko jawnej PAI wynosi około 5% (Cappa et al., 2023).

Mechanizm uszkodzenia kory nadnerczy

Patogeneza niewydolności nadnerczy w X‑ALD wynika z toksycznego odkładania VLCFA w warstwie pasmowatej i siatkowatej kory nadnerczy (Berger & Gärtner, 2014; Cappa et al., 2023). Zjawisko to prowadzi do zaburzeń właściwości błon komórkowych, wzrostu stresu oksydacyjnego, upośledzenia odpowiedzi komórek kory nadnerczy na ACTH oraz postępującej utraty komórek steroidogennych (Berger & Gärtner, 2014; Cappa et al., 2023). Badania eksperymentalne wskazują, że obecność VLCFA zmniejsza wydzielanie kortyzolu po stymulacji ACTH, co wspiera hipotezę funkcjonalnego uszkodzenia komórek kory nadnerczy jeszcze przed pełnoobjawową niewydolnością (Cappa et al., 2023).

W piśmiennictwie histopatologicznym opisano, że akumulacja cholesterolu i nasyconych VLCFA dotyczy przede wszystkim warstwy pasmowatej i siatkowatej, natomiast warstwa kłębkowata może być względnie oszczędzona (Cappa et al., 2023). Tłumaczy to fakt, że niedobór glikokortykosteroidów rozwija się częściej i wcześniej niż klinicznie istotny niedobór mineralokortykosteroidów (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). W badaniu Huffnagel et al. (2019) leczenie mineralokortykosteroidami stosowano u 58 z 113 pacjentów z PAI, czyli u 51,3%, co potwierdza, że funkcja mineralokortykosteroidowa nie jest upośledzona u wszystkich chorych w chwili rozpoznania.

Objawy kliniczne u dzieci i dorosłych

Objawy PAI w przebiegu X‑ALD są nieswoiste i mogą przez długi czas pozostawać nierozpoznane (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). Do najczęściej opisywanych należą przewlekłe osłabienie, utrata masy ciała, hiperpigmentacja, nudności, objawy ortostatyczne, biegunka, łaknienie soli oraz objawy ostrej niewydolności nadnerczy, w tym hipotensja i zaburzenia świadomości (Huffnagel et al., 2019). W kohorcie 159 mężczyzn objawy endokrynologiczne były obecne u 68 ze 101 ocenionych pacjentów z PAI w chwili rozpoznania, co odpowiada 67,3%, a mediana opóźnienia między początkiem objawów a rozpoznaniem wynosiła 3,5 roku (Huffnagel et al., 2019).

U dzieci obraz kliniczny jest szczególnie podstępny, ponieważ objawy mogą być skąpe albo nieobecne mimo nieprawidłowych wyników hormonalnych (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). W pracy omawianej przez Cappa et al. (2023) u 49 neurologicznie bezobjawowych chłopców z ALD w wieku od 5 miesięcy do 13 lat nieprawidłową funkcję nadnerczy stwierdzono u 80% już w momencie rozpoznania ALD. Najmłodszy pacjent z rozpoznaną PAI w badaniu Huffnagel et al. (2019) miał 7 miesięcy. Dane te pokazują, że biochemiczna niewydolność nadnerczy może wyprzedzać objawy kliniczne i występować już w niemowlęctwie (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019).

U dorosłych PAI może współistnieć z objawami adrenomieloneuropatii albo przez lata pozostawać jedynym rozpoznanym elementem choroby (Cappa et al., 2023; Kemp et al., 2016). Objawy neurologiczne dorosłych mężczyzn z adrenomieloneuropatią obejmują zwykle postępujące zaburzenia chodu, spastyczność, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czucia, dysfunkcję pęcherza i jelit oraz zaburzenia seksualne, podczas gdy objawy PAI mogą być mylone z ogólnym pogorszeniem sprawności i przewlekłym zmęczeniem (Kemp et al., 2016). Z klinicznego punktu widzenia ma to znaczenie, ponieważ w analizowanej kohorcie PAI była pierwszą manifestacją ALD u 60 ze 159 pacjentów, czyli u 37,7% (Huffnagel et al., 2019).

Dzieci, dorośli i fenotypy

Współczesne dane wskazują, że PAI nie jest ograniczona do jednego fenotypu neurologicznego ALD (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019; Kemp et al., 2016). Może poprzedzać postać mózgową u chłopców, współwystępować z adrenomieloneuropatią u dorosłych albo przez pewien czas stanowić izolowaną postać endokrynną (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). Dawna kategoria „Addison-only” jest obecnie uznawana za rzadką i niestabilną w czasie, ponieważ u części pacjentów w późniejszym okresie ujawniają się objawy neurologiczne (Kemp et al., 2016).

Badanie historii naturalnej choroby potwierdziło wyraźną zależność ryzyka PAI od wieku (Huffnagel et al., 2019). Największa częstość nowych rozpoznań przypada na pierwszą dekadę życia, dlatego rekomenduje się rozpoczęcie monitorowania czynności nadnerczy od pierwszych 6 miesięcy życia oraz prowadzenie kontroli co 4–6 miesięcy do 10. roku życia, a następnie corocznie do 40. roku życia (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019). Jednocześnie nie stwierdzono związku między stężeniami ani ilorazami VLCFA a ryzykiem rozwoju PAI, choroby rdzenia czy postaci mózgowej, co oznacza, że biomarkery lipidowe mają znaczenie diagnostyczne, ale nie prognostyczne dla fenotypu endokrynnego (Huffnagel et al., 2019).

Kobiety z wariantem ABCD1

U kobiet heterozygotycznych obraz kliniczny różni się od przebiegu obserwowanego u mężczyzn (Cappa et al., 2023; Engelen et al., 2014). Dominują późno ujawniające się objawy mielopatii przypominającej adrenomieloneuropatię, natomiast jawna PAI występuje rzadko (Cappa et al., 2023; Engelen et al., 2014). W przeglądzie Cappa et al. (2023) podano częstość PAI u kobiet‑nosicielek na poziomie około 5%.

RYZYKO CUKRZYCY

Dostępne dane naukowe wskazują, że pierwotna niewydolność kory nadnerczy w przebiegu X‑ALD wiąże się przede wszystkim z ryzykiem hipoglikemii i trudnościami w utrzymaniu stabilnej glikemii w sytuacjach stresu metabolicznego, a nie z typową dla nadmiaru kortyzolu insulinoopornością i zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2 (Huffnagel et al., 2019; Vlachou et al., 2024). Niedobór kortyzolu zmniejsza zdolność wątroby do glukoneogenezy i reakcji kontrregulacyjnej wobec insuliny, co klinicznie przekłada się na większą skłonność do epizodów hipoglikemii oraz konieczność modyfikowania terapii hipoglikemizującej u chorych z współistniejącą cukrzycą (np. w zespołach poliendokrynologicznych), ale nie ma dowodów na to, że sama PAI w ALD zwiększa częstość występowania cukrzycy (Zdrojowy-Welna et al., 2015).

Z kolei VLCFA, których akumulacja jest kluczowym zaburzeniem biochemicznym w X‑ALD, są dobrze udokumentowanym czynnikiem uszkadzającym mielinę, neurony i komórki kory nadnerczy, jednak dotychczasowe prace skupiały się na ich roli w patofizjologii choroby neurologicznej i niewydolności nadnerczy, a nie na specyficznym wpływie na gospodarkę węglowodanową i ryzyko cukrzycy (Kemp et al., 2016; Berger & Gärtner, 2014). W dużej kohorcie pacjentów z X‑ALD wykazano związek między podwyższonymi poziomami C26:0 a obecnością niewydolności nadnerczy i szybszym narastaniem niesprawności neurologicznej, ale autorzy podkreślili niewielką siłę tego efektu i brak jednoznacznej wartości prognostycznej na poziomie indywidualnego pacjenta; nie stwierdzono w tym badaniu powiązań z częstością cukrzycy (Raymond et al., 2026). Obecnie brak jest wysokiej jakości badań dokumentujących odrębny, specyficzny wpływ VLCFA na insulinooporność lub ryzyko cukrzycy w populacji chorych z X‑ALD, ponad ogólne mechanizmy lipotoksyczności i stresu oksydacyjnego opisywane w diabetologii (Zdrojowy-Welna et al., 2015).

Wnioski

  • PAI jest częstą i wczesną manifestacją X‑ALD, a przez lata może pozostawać jedynym objawem choroby (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019).
  • U mężczyzn z ALD ryzyko rozwoju PAI w ciągu życia wynosi około 70–80%; w kohorcie 159 pacjentów PAI stwierdzono u 71,1% chorych (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019).
  • Najwyższe ryzyko ujawnienia PAI przypada na dzieciństwo; skumulowana zapadalność do 10. roku życia wynosi 46,8%, a mediana wieku rozpoznania 14 lat (Huffnagel et al., 2019).
  • Objawy kliniczne są nieswoiste, a opóźnienie rozpoznania może być wieloletnie; w jednej kohorcie mediana opóźnienia diagnostycznego wyniosła 3,5 roku (Huffnagel et al., 2019).
  • Biochemiczne cechy niewydolności nadnerczy mogą występować przed pojawieniem się objawów klinicznych, także u niemowląt (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019).
  • PAI może towarzyszyć różnym fenotypom ALD, w tym dziecięcej postaci mózgowej, adrenomieloneuropatii i postaci izolowanej endokrynnej (Cappa et al., 2023; Huffnagel et al., 2019; Kemp et al., 2016).
  • U kobiet heterozygotycznych jawna PAI jest rzadka i wynosi około 5% (Cappa et al., 2023).

Literatura

Berger, J., & Gärtner, J. (2014). Pathophysiology of X-linked adrenoleukodystrophy. Biochimie, 98, 135–142. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2013.11.023

Cappa, M., Bizzarri, C., Vollono, C., Petroni, A., Balsamo, A., Baronio, F., & Cakir, E. D. P. (2023). X-linked adrenoleukodystrophy and primary adrenal insufficiency. Frontiers in Endocrinology, 14, 1309053. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1309053

Engelen, M., Barbier, M., Dijkstra, I. M. E., Schür, R., de Bie, R. M. A., Verhamme, C., Dijkgraaf, M. G. W., Aubourg, P., Wanders, R. J. A., van den Berg, L. H., Poll-The, B. T., & Kemp, S. (2014). X-linked adrenoleukodystrophy in women: A cross-sectional cohort study. Brain, 137(3), 693–706. https://doi.org/10.1093/brain/awt361

Huffnagel, I. C., Laheji, F. K., Aziz-Bose, R., Tritos, N. A., Marino, R., Linthorst, G. E., Kemp, S., Engelen, M., & Eichler, F. (2019). The natural history of adrenal insufficiency in X-linked adrenoleukodystrophy: An international collaboration. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 104(1), 118–126. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01307

Kemp, S., Huffnagel, I. C., Linthorst, G. E., Wanders, R. J. A., & Engelen, M. (2016). X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet Journal of Rare Diseases, 11, 47. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0431-8

Raymond, G. V., Vlachou, S., Charmandari, E., & Moser, A. B. (2026). Endocrine dysfunction in X‑linked adrenoleukodystrophy. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 55(2), 295–309.

Vlachou, S., Mahmood, F. N., & Charmandari, E. (2024). Adrenal insufficiency due to X‑linked adrenoleukodystrophy. W L. J. De Groot, G. Chrousos, K. Dungan, M. Grossman, J. M. Koch, & J. I. McDermott (Red.), Endotext. MDText.com, Inc.

Zdrojowy‑Welna, A., Komnacka, B., & Zaleska‑Dorobisz, U. (2015). Zaburzenia gospodarki węglowodanowej w chorobach nadnerczy. Przegląd Nauk Medycznych, 2(2015), 829–834.

Opracowanie: dr n. społ. Anna MK